近日，药物化学领域国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry（《药物化学杂志》）在线发表了无机化学教研室丁鑫博士与贵州大学药学院在乳腺癌精准光治疗领域最新共同研究成果。论文题为“A Selective ERα Photodegrader for Precise and Efficient Breast Cancer Treatment”（一种用于精准、高效乳腺癌治疗的选择性ERα光降解剂）。贵州大学博士研究生王子威与我院丁鑫博士为论文共同第一作者，贵州大学张思龙教授、何欢教授与武汉大学闵昶教授为共同通讯作者，湖北师范大学为论文第二通讯单位。Journal of Medicinal Chemistry是美国化学会出版的药物化学领域国际顶级期刊、原中科院大类医学1区TOP期刊，致力于发表药物化学各领域的原创性突破性研究成果，最新影响因子为7.3。
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，其中超过70%为雌激素受体α（ERα）阳性。光动力疗法（PDT）虽然具备空间精确性，但传统光敏剂的肿瘤选择性不足，易引发皮肤光毒性等副作用，严重制约其临床转化。该研究通过ERα配体库与光敏剂库的分子指纹相似性比对，首次解析了2,2′-二羟基三苯胺与ERα的复合物共晶结构，并以此为结构蓝图，结合量子力学计算与从头设计策略，开发了新型ERα靶向光降解剂EP5。EP5与ERα具有极高的结合亲和力（KD = 56.7 nM），能够选择性富集于ERα阳性乳腺癌细胞；在白光照射下，EP5通过产生活性氧实现ERα的选择性光氧化降解，而不影响ERβ；同时其产生的I型活性氧（超氧阴离子和羟基自由基）可直接杀伤肿瘤细胞，使其在缺氧肿瘤微环境中仍保持高效抗癌活性。
体内外活性评价表明，EP5对ERα阳性乳腺癌细胞的光激活抗增殖活性IC50低至0.54 μM，选择性指数大于185，显著优于临床商用光敏剂；在乳腺癌异种移植瘤模型中，EP5联合光照实现了肿瘤的完全消退（肿瘤生长抑制率TGI = 105.3%），优于临床ERα降解剂氟维司群（TGI = 86.2%），且未检测到系统性毒性。该研究将ERα抑制、ERα降解与活性氧生成三种功能整合于单一分子，为精准光疗药物的开发提供了新范式，对发展靶向性光敏剂与精准光医学研究具有重要参考价值。
共晶结构与分子设计图
该工作得到了国家自然科学基金（No. 82574262、82304310、22363002、82204214）等项目的资助。
论文信息：
A Selective ERα Photodegrader for Precise and Efficient Breast Cancer Treatment
Ziwei Wang1, Xin Ding1, Zhao Li, Yu Zhang, Qizhang Li, Kangkang Li, Jian Min, Juan Xu, Weidong Pan, Huan He*, Chang Min*, and Silong Zhang*
J. Med. Chem. 2026, 69, 21902–21918. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6c00904
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00904
